Novo exame para câncer de crianças e adolescentes
Estudo multicêntrico financiado pela Fapesp acaba de implantar de forma pioneira no Brasil o exame de base genética, que vai auxiliar no tratamento da leucemia. Utilizando técnicas sofisticadas de biologia molecular, o novo exame permitirá a detecção e a quantificação das células cancerosas invisíveis ao microscópio durante o tratamento, constituindo o que se chama Doença Residual Mínima (DRM). A presença da DRM a partir do 28o dia de tratamento indica que a criança poderá ter maior chance de sofrer recaída da doença. O Grupo Brasileiro para o Tratamento da Leucemia Linfóide Aguda (GBTLI) estuda novas estratégias terapêuticas mais adequadas para este tipo de paciente.
Com este exame de base genética de alta sensibilidade, será possível fazer o diagnóstico antecipado de uma leucemia resistente ao tratamento já a partir da quarta semana de terapia (ou 28o dia). Os estudos mostram que apesar de receberem terapias modernas, entre 25% a 30% dos pacientes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA) sofrem recaída da doença. A expectativa dos pesquisadores, no futuro, é a de que pacientes com alto risco de recaída, recebam tratamentos mais agressivos ou mesmo tratamentos alternativos, como o transplante de medula óssea, enquanto tratamentos menos intensos serão reservados aos pacientes com menor risco de recaída, diminuindo eventuais seqüelas decorrentes da quimioterapia.
Para o estudo da Doença Residual Mínima (DRM), Instituições participantes do Grupo Brasileiro, o Centro Infantil Boldrini, USP-Ribeirão Preto e GRAAC desenvolveram um método mais simples que aqueles em uso nos centros da Europa e dos Estados Unidos. O objetivo é começar com um método que permita a implantação em todo território nacional, principalmente por conta de custos mais acessíveis. Numa segunda etapa, o estudo envolverá métodos mais precisos de quantificação da DRM, que necessitam de equipamentos sofisticados, reagentes de alto custo e capacitação de técnicos.
Em princípio, a cura da LLA requer a erradicação completa das células leucêmicas, o mais precocemente possível. Na prática, "procura-se reduzir o número das células leucêmicas até o ponto em que não mais ocorra a manifestação clínica e laboratorial da doença, tecnicamente definida como Remissão Clínica Completa (RCC)", diz Silvia Brandalise, médica oncopediatra e atual coordenadora do Grupo Brasileiro para o Tratamento da Leucemia Linfóide Aguda (GBTLI).
O GBTLI iniciou seu primeiro protocolo de tratamento da LLA em 1980, fato demarcatório para a mudança da história do câncer pediatrico no Brasil. Antes desse estudo clínico, as chances de cura das crianças com LLA eram inferiores a 5%. Com a introdução do protocolo GBTLI-LLA80, as chances de cura saltaram para 50%. Consecutivos estudos cooperativos foram desenvolvidos nessa área. Já no estudo de 1985, os resultados de tratamento alcançaram índices comparáveis aos do primeiro mundo: 70% de chances de cura. Atualmente, as chances de sobrevida de LLA são de75 a 90%, esta última para os pacientes de baixo risco.
A leucemia é considerada em remissão quando, além da ausência de sinais e/ou sintomas decorrentes da doença, a medula óssea apresenta menos de 5% de células morfologicamente identificadas no microscópio como malignas (blastos leucêmicos). "Isto já pode ser constatado após as duas primeiras semanas de tratamento. Nesta situação, entretanto, o paciente poderá ainda apresentar até 10 bilhões de células cancerosas não detectadas pela análise microscópica", diz o pesquisador doutor Carlos Scrideli, coordenador do projeto e pesquisador da USP de Ribeirão Preto, em colaboração com os pesquisadores Andres Yunes, do Centro Infantil Boldrini e Silvia Toledo, do GRAAC. A essas células cancerosas remanescentes, que não são detectadas pelas técnicas convencionais de análise morfológica ao microscópio, dá-se o nome de Doença Residual Mínima (DRM).
Até o desenvolvimento dos métodos mais sensíveis, capazes de detectar e quantificar o número dessas células residuais, a dinâmica (aumento ou decréscimo) da população de células malignas, após a obtenção da remissão, era algo desconhecido para o clínico. Com o exame da Doença Residual Mínima "é possível saber se no percurso do tratamento a população de células cancerosas sofre rápido decréscimo, ou um decréscimo menos acentuado, ou mesmo se mantém constante com tendências a aumentar", diz Silvia Brandalise.
A relevância clínica da dinâmica das células leucêmicas residuais no percurso do tratamento, ainda não foi completamente estabelecida. No entanto, os resultados até o momento são bastante promissores, tendo mostrado que o decréscimo, como eventual desaparecimento da DRM logo no início do tratamento, está associado a uma evolução favorável. A persistência ou o aumento do número de células leucêmicas residuais geralmente estão associados a provável recaída. Para exemplificar, um estudo publicado na revista Lancet, no fim de 1998, mostrou que a presença de uma ou mais células leucêmicas entre 1.000 células sanguíneas normais, entre a 5ae 12a semana do tratamento, permite identificar metade dos pacientes que sofrerão posteriormente a recaída da doença.
Segundo Carlos Scrideli, existem duas principais vantagens no uso de técnicas de biologia molecular para o estudo da Doença Residual Mínima. "Primeiramente, essas técnicas permitem alcançar alta sensibilidade, a ponto de detectar uma célula cancerosa entre 1.000 e 100.000 células normais. Segundo, pela biologia molecular é possível encontrar um marcador do DNA, exclusivo da célula leucêmica, para mais de 90% dos pacientes. Ou seja, é possível reconhecer a impressão digital no DNA da grande maioria dos casos de leucemia." A metodologia consiste em identificar, clonar e seqüenciar regiões variáveis do DNA das células leucêmicas, para posteriormente desenhar pelo menos duas sondas de DNA, que serão utilizadas na detecção e na quantificação das células leucêmicas, em amostras de sangue coletadas em seis diferentes fases do tratamento.
Outros métodos, como o uso combinado de quatro diferentes anticorpos que reconhecem moléculas presentes nas células do sangue, não conseguem diferenciar as células leucêmicas das células sanguíneas normais em mais de 30% dos casos de leucemia.
Com este exame de base genética de alta sensibilidade, será possível fazer o diagnóstico antecipado de uma leucemia resistente ao tratamento já a partir da quarta semana de terapia (ou 28o dia). Os estudos mostram que apesar de receberem terapias modernas, entre 25% a 30% dos pacientes com Leucemia Linfóide Aguda (LLA) sofrem recaída da doença. A expectativa dos pesquisadores, no futuro, é a de que pacientes com alto risco de recaída, recebam tratamentos mais agressivos ou mesmo tratamentos alternativos, como o transplante de medula óssea, enquanto tratamentos menos intensos serão reservados aos pacientes com menor risco de recaída, diminuindo eventuais seqüelas decorrentes da quimioterapia.
Para o estudo da Doença Residual Mínima (DRM), Instituições participantes do Grupo Brasileiro, o Centro Infantil Boldrini, USP-Ribeirão Preto e GRAAC desenvolveram um método mais simples que aqueles em uso nos centros da Europa e dos Estados Unidos. O objetivo é começar com um método que permita a implantação em todo território nacional, principalmente por conta de custos mais acessíveis. Numa segunda etapa, o estudo envolverá métodos mais precisos de quantificação da DRM, que necessitam de equipamentos sofisticados, reagentes de alto custo e capacitação de técnicos.
Em princípio, a cura da LLA requer a erradicação completa das células leucêmicas, o mais precocemente possível. Na prática, "procura-se reduzir o número das células leucêmicas até o ponto em que não mais ocorra a manifestação clínica e laboratorial da doença, tecnicamente definida como Remissão Clínica Completa (RCC)", diz Silvia Brandalise, médica oncopediatra e atual coordenadora do Grupo Brasileiro para o Tratamento da Leucemia Linfóide Aguda (GBTLI).
O GBTLI iniciou seu primeiro protocolo de tratamento da LLA em 1980, fato demarcatório para a mudança da história do câncer pediatrico no Brasil. Antes desse estudo clínico, as chances de cura das crianças com LLA eram inferiores a 5%. Com a introdução do protocolo GBTLI-LLA80, as chances de cura saltaram para 50%. Consecutivos estudos cooperativos foram desenvolvidos nessa área. Já no estudo de 1985, os resultados de tratamento alcançaram índices comparáveis aos do primeiro mundo: 70% de chances de cura. Atualmente, as chances de sobrevida de LLA são de75 a 90%, esta última para os pacientes de baixo risco.
A leucemia é considerada em remissão quando, além da ausência de sinais e/ou sintomas decorrentes da doença, a medula óssea apresenta menos de 5% de células morfologicamente identificadas no microscópio como malignas (blastos leucêmicos). "Isto já pode ser constatado após as duas primeiras semanas de tratamento. Nesta situação, entretanto, o paciente poderá ainda apresentar até 10 bilhões de células cancerosas não detectadas pela análise microscópica", diz o pesquisador doutor Carlos Scrideli, coordenador do projeto e pesquisador da USP de Ribeirão Preto, em colaboração com os pesquisadores Andres Yunes, do Centro Infantil Boldrini e Silvia Toledo, do GRAAC. A essas células cancerosas remanescentes, que não são detectadas pelas técnicas convencionais de análise morfológica ao microscópio, dá-se o nome de Doença Residual Mínima (DRM).
Até o desenvolvimento dos métodos mais sensíveis, capazes de detectar e quantificar o número dessas células residuais, a dinâmica (aumento ou decréscimo) da população de células malignas, após a obtenção da remissão, era algo desconhecido para o clínico. Com o exame da Doença Residual Mínima "é possível saber se no percurso do tratamento a população de células cancerosas sofre rápido decréscimo, ou um decréscimo menos acentuado, ou mesmo se mantém constante com tendências a aumentar", diz Silvia Brandalise.
A relevância clínica da dinâmica das células leucêmicas residuais no percurso do tratamento, ainda não foi completamente estabelecida. No entanto, os resultados até o momento são bastante promissores, tendo mostrado que o decréscimo, como eventual desaparecimento da DRM logo no início do tratamento, está associado a uma evolução favorável. A persistência ou o aumento do número de células leucêmicas residuais geralmente estão associados a provável recaída. Para exemplificar, um estudo publicado na revista Lancet, no fim de 1998, mostrou que a presença de uma ou mais células leucêmicas entre 1.000 células sanguíneas normais, entre a 5ae 12a semana do tratamento, permite identificar metade dos pacientes que sofrerão posteriormente a recaída da doença.
Segundo Carlos Scrideli, existem duas principais vantagens no uso de técnicas de biologia molecular para o estudo da Doença Residual Mínima. "Primeiramente, essas técnicas permitem alcançar alta sensibilidade, a ponto de detectar uma célula cancerosa entre 1.000 e 100.000 células normais. Segundo, pela biologia molecular é possível encontrar um marcador do DNA, exclusivo da célula leucêmica, para mais de 90% dos pacientes. Ou seja, é possível reconhecer a impressão digital no DNA da grande maioria dos casos de leucemia." A metodologia consiste em identificar, clonar e seqüenciar regiões variáveis do DNA das células leucêmicas, para posteriormente desenhar pelo menos duas sondas de DNA, que serão utilizadas na detecção e na quantificação das células leucêmicas, em amostras de sangue coletadas em seis diferentes fases do tratamento.
Outros métodos, como o uso combinado de quatro diferentes anticorpos que reconhecem moléculas presentes nas células do sangue, não conseguem diferenciar as células leucêmicas das células sanguíneas normais em mais de 30% dos casos de leucemia.
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Fábio Santos
Assessor em Comunicação
Laboratório Oswaldo Cruz - Saúde com qualidade
www.oswaldocruz.com
(12) 3946 3711
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